New York 1958, das Leben der Midge Maisel läuft wie geschmiert: Ehemann, Kinder und elegante Jom-Kippur-Dinner in deren Wohnung an der Upper West Side. Eine überraschende Wendung des Schicksals zwingt sie, sich schnell zu entscheiden, was sie noch drauf hat und der Schritt von Hausfrau zur Stand-Up-Comedian überrascht alle, bis auf sie.