„Vendetta“ ist nach „Resident Evil 6“ angesiedelt und handelt von Chris Redfield, einem Agenten der Bio-Terrorism Security Assessment Alliance (BSAA), der sich mit dem US-Regierungsagenten Leon S. Kennedy und der Professorin Rebecca Chambers vom Alexander Institute Of Biotechnology zusammenschließt, um den schurkischen Glenn Arias aufzuhalten. Arias ist ein rachsüchtiger Waffenhändler, der plant, ein tödliches Virus in New York freizusetzen.