Ein folgenschwerer Fehler von Stuart (Kevin Sussman) hat weitreichende Konsequenzen: Als er versehentlich ein von Sheldon und Leonard entwickeltes Gerät beschädigt, gerät die Realität aus den Fugen. Die Störung löst eine Bedrohung aus, die mehrere Universen erfasst und das Gleichgewicht des Multiversums gefährdet. Um die Auswirkungen aufzuhalten, macht sich Stuart gemeinsam mit seiner Freundin Denise (Lauren Lapkus), dem Geologen Bert (Brian Posehn) und dem Quantenphysiker Barry Kripke (John Ross Bowie) auf den Weg durch verschiedene Realitäten. Ihr Ziel ist es, die entstandenen Risse zwischen den Universen zu schließen und die Ursache des Chaos zu beseitigen. Auf ihrer Reise treffen sie auf alternative Versionen bekannter Personen, deren Verhalten und Lebenswege sich deutlich von den ihnen vertrauten unterscheiden.